El éxito de la ocupación de Cerdeña inclinó al ministro Alberoni hacia el partido beligerante del rey, que estaba decidido a dar el segundo paso: recuperar Sicilia. Para ello organizó un gran ejército de campaña de 30.000 soldados, 6.000 caballos y 200 piezas de artillería transportada por una flota de 350 buques de transporte y escoltada por una escuadra de 30 navíos de guerra.
El ejército expedicionario embarcó en Barcelona en junio de 1718. La flota se dirigió a Cerdeña, donde repostó provisiones y se puso al mando del marqués de Leyde. Tras este breve descanso, la flota se hizo de nuevo a la mar rumbo a Sicilia escoltada por 22 navíos de guerra y varias galeras. En la isla se enfrentarían a una guarnición enemiga de 9.700 hombres que contaba con buenas obras defensivas en sus fortalezas.
El 1 de julio las tropas españolas desembarcaron en Siracusa, cerca de Palermo, en un ambiente y actitud ciertamente favorable de la población hacia los españoles. A continuación se atacó Castellamare al tiempo que comenzó el sitio de la ciudadela de Palermo. La artillería disparó sus piezas hasta hacer una brecha en las murallas de Castellamare, lo que propició su capitulación. Por su parte, Palermo fue tomada el 7 de julio.
Tras el éxito inicial, el ejército español se dividió en dos fuerzas: la primera, al mando del conde de Montemar, se dirigió hacia Trapani, Términi y Catania. La segunda, al mando del Marqués de Lede, se dirigió hacia Messina, donde se habían concentrado las tropas austríacas y las de la Casa de Saboya, donde también se dirigió la flota española.
Un hecho desafortunado arruinó el éxito final de la expedición: el 11 de agosto la escuadra española fue atacada y derrotada por la escuadra británica en la batalla de Cabo Passaro sin mediar la preceptiva declaración de guerra entre ambas naciones. Una vez más los británicos hicieron gala de su tradicional perfidia. A partir de entonces, el ejército español quedó encerrado en la isla, sin comunicación con la Península y sin posibilidad de recibir refuerzos y suministros. Se celebró un consejo de guerra para evaluar la situación, cuyo resultado fue la decisión de continuar con la campaña a pesar de todo.
La campaña continuó con el sitio de Messina, cuyos trabajos de asedio habían comenzado el 18 de julio dirigidos personalmente por el Ingeniero General don Jorge Próspero de Verboom. Finalizada la construcción de las trincheras y después de varios dias de fuergo artillero y diversos asaltos y combates, la plaza de rindió el 30 de septiembre.
Después del sitio de Messina el marqués de Lede quedó en Sicilia como Virrey, mientras que Próspero de Verboom regresó a España, donde poco después se puso al mando de los Ingenieros en el sitio de Seo de Urgel, ocupada por las tropas francesas en represalia por el ataque español a las islas de Cerdeña y Sicilia.
Inmediatamente después de la toma de Messina, el Marqués de Lede acudió a socorrer a la fuerza española que se encontraba formalizando el sitio de la vecina Melazzo desde el mes de julio. El 15 de octubre se dió la batalla de Melazzo, en la que los españoles obtuvieron la victoria. El éxito de las armas españolas en Melazzo y Messina no fue explotado por el marqués de Lede, que no destruyó las fuerzas imperiales enemigas en la isla.
En torno a las dos plazas de Melazzo y Messina trascurrió el resto de la campaña, pues el ejército autriaco, abastecido con suministros y apoyado con el fuego naval de la escuadra británica, resistió el sitio de Melazzo organizado por los españoles y puso sitio a su vez a los españoles en Messina. Por fín, en junio de 1719 el ejército español se vio obligado a levantar el sitio de Melazzo. Perseguido por el ejército imperial, fue sin embargo capaz de obtener una resonante victoria en la sangrienta batalla de Francavilla el 20 de junio de 1719, donde se distinguió la Artillería española por la eficacia de sus fuegos.
El marqués de Lede volvió a desaprovechar la victoria obtenida sobre los imperiales, a quienes no persiguió, dejando que formalizaran el sitio de Messina, defendida tenazmente por Lucas Spínola. La plaza rechazó hasta nueve asaltos enemigos, pero finalmente se vió obligada a capitular después de tres meses de asedios.
A pesar de la victoriosa acción de Sferracavallo, última de la campaña, y del saldo positivo con que habían resultado en general los combates y batallas para los españoles, la posición del ejército expedicionario español en Sicilia era insostenible a comienzos de 1720. A su aislamiento militar en la isla se sumaba el aislamiento político de España, que se enfrentaba a la Cuádruple Alianza formada por el Imperio austríaco, Gran Bretaña, Francia y Holanda. Además, en 1719 el ejército francés entró en territorio peninsular por las fronteras vascongadas y catalana, debilitando la posición de Felipe V.
Por todo ello, en mayo de 1720 el Marqués de Lede recibió la orden de evacuar tanto Sicilia como Cerdeña.