La llegada de la nueva dinastía al trono de España tras la guerra de Sucesión (1702-14) trajo un periodo de paz a la isla, que fue quebrado por la guerra del Asiento contra Inglaterra de 1739. En esta ocasión la isla estaba mejor preparaba para las hostilidades. En 1724 se habían finalizado los astilleros de La Habana, donde se construyeron veinte buques de guerra en un periodo de doce años; las fortificaciones se habían mejorado, la guarnición militar había aumentado y se realizaron múltiples patrullas por las costas para prevenir cualquier desembarco enemigo; incluso el ejército de Cuba envió una fuerza de 1.000 soldados a la Florida para engrosar su guarnición. Todas estas medidas dieron su fruto en septiembre de 1739, cuando el comodoro Brown se presentó en aguas de La Habana para hacer un reconocimiento en la zona, sitiando la capital por mar durante dos meses. Finalmente, los 150 cañones emplazados en los castillos de defensa de la plaza y los 7000 soldados de guarnición en la isla le disuadieron de un ataque en fuerza.

Tras el estrepitoso y monumental fracaso del tercer ataque contra Cartagena de Indias entre marzo y mayo de 1741, el almirante Vernon se dirigió por segunda vez contra la isla de Cuba, tratando de conseguir algún éxito y asegurar el flanco oriental de la gran tenaza contra las posesiones españolas planificada por los británicos. Esta vez los británicos lograron desembarcar unos 4.000 soldados en tierra firme en la costa sur de la isla el 5 de agosto, apoderándose de Guantánamo y su bahía. Tras fortificar su posición, los británicos avanzaron por tierra hacia Santiago de Cuba durante tres días, al final de los cuales el general inglés que mandaba las fuerzas, el general Wentworth, decidió parar el avance ante el cansancio de sus hombres, las enfermedades tropicales que se cebaban en ellos y los ataques guerrilleros de los españoles.

Los ingleses acamparon durante cuatro meses a cien kilómetros de Santiago de Cuba. Contra ellos se dirigieron las fuerzas regulares y de milicias del gobernador de Santiago de Cuba, general don Francisco Cagigal de la Vega, futuro virrey de Nueva España, y de don Carlos Riva Agüero, unos 350 soldados y 600 milicianos en total, que les combatieron con dureza lanzando ataques diversos organizados en guerrillas. Mientras el almirante Vernon permanecía anclado en el mar sin atreverse a entrar en el canal de Santiago de Cuba por la derrota sufrida en Cartagena de Indias, el 5 de diciembre los ingleses en tierra alcanzaron la cifra de 2.260 enfermos, lo que obligó a los británicos a retirarse a sus buques, siendo persiguidos a tiros por los españoles. Vernon levó anclas el 9 de diciembre y se dirigió de regreso a Jamaica con numerosas bajas entre sus hombres.

Siete años más tarde, en 1748, los ingleses repitieron el ataque a la isla. El 9 de abril una escuadra británica de doce buques al mando del almirante Knowles se presentó ante Santiago de Cuba. La ciudad estaba defendida por el brigadier don Alonso de Arcos Moreno. Los buques ingleses fueron rechazados por los cañones del castillo del Morro, obligando a Knowles a retirarse a Jamaica. Deseoso de desquitarse, y tras reparar sus barcos en Jamaica, Knowles se hizo de nuevo a la mar en mayo y desplegó entre Yucatán y Cuba al acecho de la flota de Indias española. La flota francesa localizó a la británica, y el jefe de la flota española en Cuba, teniente general de la Armada don Andrés Reggio partió de la Habana en julio para enfrentarse a Knowles con seis navíos. Pero no llegaron a encontrarse. Tras cuatro meses de navegación los ingleses no habían dado con la flota de Indias y, cansados, regresaron a Jamaica a primeros de agosto.

A primeros de septiembre de 1748 el contraalmirante Knowles zarpó hacia la isla de Tortuga con cinco navíos (posteriormente se le incorporaría un sexto), en cuyas inmediaciones permanecería a la espera para intentar apoderarse de la flota de Indias que iniciaba el regreso a España por aquellas fechas. El 2 de octubre la escuadra española salió de la Habana rumbo norte; estaba formada por seis navíos y una fragata, con un total de 410 cañones, con dos naves ligeras (un jabeque y un bergantín) en cabeza en misión de reconocimiento, con un total de entre 3573 y 4150 hombres. Tras varios días buscándose, ambas escuadras se encontraron el 12 de octubre, dando lugar al combate naval de La Habana, en el que la escuadra española fue derrotada y quedó muy maltrecha.

Tres días después del combate el almirante Knowles seguía patrullando las aguas de la Habana, pero finalmente Knowles puso rumbo a Inglaterra. A los pocos días se recibió en Cuba la noticia del tratado de paz de Aquisgrán, firmado el 20 de abril, que llegó con tanto retraso por haber sido apresado por los ingleses el bergantín que la traía. Si bien la derrota española fue aplastante, la victoria no supuso ninguna ventaja para los británicos, pues no acabaron con el corso español, no lograron capturar la flota de Indias, y tampoco destruyeron la flota española del Caribe.